Интегрин

Интегрин нь эсээс эсийн гадна матриц (ЭГМ) наалдацыг хөнгөвчилдөг трансмембран рецепторууд юм. Лиганд бэхлэгдсэний дараа интеграцууд нь эсийн циклийг зохицуулах, эсийн эсийн цитоскелетийн зохион байгуулалт, эсийн мембран руу шинэ рецепторуудыг шилжүүлэх зэрэг эсийн дохиоллыг дамжуулж буй дохионы дамжуулалтын замыг идэвхжүүлдэг. Интегрин байгаа эсэх нь эсийн гадаргуу дээрх үйл явдлуудад хурдан, уян хатан хариу үйлдэл үзүүлэх боломжийг олгодог (жишээ нь дохионы ялтасууд нь коагуляцийн хүчин зүйлүүдтэй харилцан үйлчлэлийг эхлүүлэх боломжийг олгодог).

Хэд хэдэн төрлийн интегринүүд байдаг бөгөөд нэг эс нь түүний гадаргуу дээр олон янзын хэлбэртэй байж болно. Интегрин нь бүх амьтанд байдаг, интегринтэй рецептор нь ургамлын эсэд байдаг.

Интегрин нь кадерин, иммуноглобулин хэт авианы эсийн наалдацын молекул, селинсин, синдикан зэрэг бусад рецепторуудтай зэрэгцэн эсийн эс, эсийн матрицын харилцан үйлчлэлийг гүйцэтгэдэг. Интеграцид зориулсан лигандууд нь фибронектин, витронектин, коллаген, ламининыг агуулдаг.

Бүтэц

Интегринүүд нь гетеродидеруудыг үүрэгжүүлдэг бөгөөд эдгээр нь α (альфа) ба β (бета) гэсэн хоёр дэд хэсэгтэй гэсэн үг юм. Хөхтөн амьтдын интеграци нь арван найман α ба найман β дэд хэсэгтэй, Дрософила таван α ба хоёр дэд хэсэгтэй, Каненхабдит нематодод хоёр α дэд ба нэг β дэд хэсэг байдаг. Α ба β дэд хэсгүүд тус бүр нь сийвэнгийн мембранд нэвтэрч, хэд хэдэн цитоплазмын домэйнтэй байдаг.

Зарим дэд хэсгүүдийн хувилбарууд нь ДНХ-ийн дифференциалаар үүсэх ба жишээлбэл бета-1 дэд хэсгийн 4 хувилбар байдаг. Α ба β дэд хэсгүүдийн янз бүрийн хослолуудаар ойролцоогоор 24 өвөрмөц интеграл үүсдэг.

Интегрин дэд хэсгүүд нь эсийн мембраныг хамардаг бөгөөд 40-70 амин хүчлийн богино цитоплазмын домайтай байдаг. Үл хамаарах зүйл нь цитоплазмын домайн бүхий 1,088 амин хүчлээр оршдог бета-4 дэд хэсэг бөгөөд мембран уургийн хамгийн том нь юм. Эсийн мембраны гадна талд α ба β гинжүүд 23 нм урттай ойролцоо байрладаг. Гинж тус бүрийн эцсийн 5 нм N-termini нь ЭГМ-ийн холбосон бүсийг бүрдүүлдэг.

Интегрин дэд хэсгүүдийн молекулын масс 90 кДа-аас 160 кДа хооронд хэлбэлзэж болно. Бета дэд хэсгүүд нь цистеинээр баялаг дөрвөн давталтын дараалалтай байдаг. Α ба β дэд хэсгүүд хоёулаа хэд хэдэн хуваагдмал катионуудыг холбодог. Α дэд хэсэгт хуваагдах катионуудын үүрэг тодорхойгүй боловч уургийн атираа тогтворжиж магадгүй юм. Дэд хэсгийн катионууд нь илүү сонирхолтой байдаг нь дор хаяж зарим холбодог индикаторуудыг хооронд нь зохицуулахад шууд оролцдог. Интегринүүдийг олон янзаар ангилж болно. Жишээлбэл, зарим α гинжүүд нь N-терминал руу чиглэсэн нэмэлт бүтцийн элемент (эсвэл "домайн"), альфа-А домэйныг агуулдаг (энэ нь уургийн фон Виллебрандын хүчин зүйлээс олдсон А-домэйнтэй төстэй бүтэцтэй тул үүнийг нэрлэдэг ба үүнийг мөн α-I домэйн гэж нэрлэдэг). Энэ домэйнийг нэгтгэсэн интегринүүд нь коллагенуудтай (жишээлбэл α1 β1, α2 β1 интегринүүд) эсвэл эсийн эсийн наалдацын молекулууд (β2 бүлгийн интегринүүд) болж холбогддог. Энэ α-I домэйн нь ийм интегриний лигандуудыг холбодог юм. Оруулсан домэйныг өөртөө агуулаагүй интегринүүд нь өөрсдийн багтах сайтдаа A-домэйнтэй байдаг боловч энэ A-домэйн нь un дэд хэсэгт байрладаг.

Энэ хоёр тохиолдолд A-домэйн нь гурван хуваагдмал катионыг хооронд нь холбодог. Нэг нь хуваагдмал катионуудын физиологийн концентрацид байнга ордог бөгөөд кальций эсвэл магнийн ионыг агуулдаг бөгөөд цусан дахь үндсэн хуваагдмал катионууд 1.4 мМ (кальци) ба 0.8 мм (магни) агууламжтай байдаг. Лигандууд хоорондоо наалдахад нөгөө хоёр сайтыг катионууд эзэлдэг. Энэ нь дор хаяж харилцан үйлчлэлцдэг газруудад хүчиллэг амин хүчил агуулсан лигандууд юм. Олон тооны ЭГМ уургийн интегрин-харилцан үйлчлэлийн талбайн хүчиллэг амин хүчлийн шинж чанарууд, жишээлбэл Аргини-Глицин-Аспратик хүчил (нэг үсэгтэй амин хүчлийн кодын "RGD") амин хүчлүүдийн дарааллын нэг хэсэг юм. Олон жилийн туршид интегриний өндөр нарийвчлалтай бүтцийг олж тогтоох гэж хичээсэн ч нэлээд төвөгтэй болсон тул мембраны уураг цэвэршүүлэх сонгосон бөгөөд интегрин нь том, нарийн төвөгтэй бөгөөд олон ("өндөр гликозилж") холбогдсон байдаг. Электрон микроскопийн тусламжтайгаар олж авсан GPIIbIIIa бүрэн бүтэн интегрины угаалгын хандыг бага нягтралтай зургуудыг, мөн хэт ягаан туяаны болон гэрлийн тараагуур ашиглан интегринүүдийн уусмал шинж чанарыг судлах шууд бус техникийн өгөгдлийг бага нягтралтай, өндөр нягтралтай кристаллограф эсвэл НМР өгөгдлийг нэг буюу дан интегрин гинжин хосолсон домайнууд, үлдсэн гинжийг байрлуулсан молекул загварууд. Нэг интегрин, αvβ3-ийн бүрэн гаднах гаднах бүсэд олж авсан рентген болор бүтэц нь молекулыг урвуу дараалсан V хэлбэрт оруулснаар эсийн мембрантай ойрхон байрлах лигандуудыг холбодог хэсгийг харуулж байна. Магадгүй илүү чухал зүйл бол болор бүтцийг РГД-дараалал бүхий эмийн силенгитид агуулсан жижиг лиганд холбосон ижил нэгтгэлд зориулагдсан болно. Дээр дурдсанчлан, эцэст нь хуваагдмал катионууд (А-домайнууд) РГД-лиганд интегринүүдийг нэгтгэхэд нэн чухал. Ийм дарааллын интегринтэй харилцан үйлчлэл нь ЭГМ эсийн төлөв байдалд нөлөөлдөг үндсэн шилжүүлэгч гэж үздэг.

Бүтэц нь олон асуулт, ялангуяа шөрмөсний холболт ба дохионы дамжуулалт зэрэг олон асуултыг тавьдаг. Лиганд холбох газар нь эсийн мембранаас молекул үүсдэг бүсийн интегриний С-терминал руу чиглэнэ. Хэрэв энэ нь мембранаас орогональ ч ирвэл лиганд холбох газар нь саад болж магадгүй юм, ялангуяа интегрин лигандууд нь ихэвчлэн масстай, ЭГМ-ийн хоорондоо сайн уялдаа холбоотой байдаг. Үнэндээ мембраны уургууд нь мембраны хавтгайд наалддаг өнцгийн талаар бага мэддэг; энэ нь бэлэн байгаа технологиор шийдвэрлэхэд бэрхшээлтэй асуудал юм. Анхдагч таамаглал бол тэд жижигхэн шилбэ шиг гарч ирдэг боловч энэ чихэрлэг таамаглалын нотолгоо нь байхгүй байсан нь мэдэгдэхүйц юм. Интегрин бүтэц нь энэ асуудалд анхаарлаа хандуулсан бөгөөд энэ нь мембраны уургууд хэрхэн ажилладаг талаар ерөнхий үр дагавартай байж болно. Интеграци дамнасан трансмембран спиральууд нь доор харагдаж байна ("Идэвхжүүлэх" хэсгийг үзнэ үү) бөгөөд энэ нь эсийн гаднах гинж нь мембраны гадаргуугийн хувьд өнцөгт биш байж болно..

Кристентидтэй холбосны дараа болор бүтэц нь бага зэрэг өөрчлөгдсөн боловч одоогийн таамаглал нь интегрин функц нь лиганд холбох хэсгийг илүү хүртээмжтэй байрлалд шилжүүлж, эсийн гадаргуугаас хол байрлуулах бөгөөд хэлбэрийн өөрчлөлт нь эсийн доторхи дохиоллыг өдөөдөг гэсэн таамаглал одоо байгаа юм. Энэхүү үзэл бодлыг дэмждэг эсийн биологийн болон биохимийн зохиолын өргөн хүрээний биетэй. Магадгүй хамгийн үнэмшилтэй нотолгоо нь зөвхөн интеграцийг хүлээн зөвшөөрдөг эсрэгбиемийг лиганд нь холбосон эсвэл идэвхжсэн тохиолдолд ашиглах явдал юм. Эсрэгбиеийн заавал хийх зорилгоо биелүүлдэг "ул мөр" нь ойролцоогоор 3 нм диаметртэй тойрог тул энэ техникийн нарийвчлал бага байна. Гэсэн хэдий ч эдгээр LIBS (Ligand-Induced-Binding-Sites) гэж нэрлэгддэг эдгээр эсрэгбиемүүд нь интегрин хэлбэрт эрс өөрчлөлт гардаг болохыг тодорхой харуулж байна. Гэсэн хэдий ч эсрэгбиеийн тусламжтайгаар илэрсэн өөрчлөлтүүд бүтэц дээр хэрхэн харагддаг нь одоогоор тодорхойгүй байна.

Идэвхжүүлэлт

Эсийн мембран руу ялгарах үед шинээр синтезжсэн интегрин бүдэгрүүлэгчийг дээр дурьдсан бүтцийн судалгаануудаас илэрсэн ижил "нугалсан" бүтцэд олно. Нэгэн бодлын сургууль нь энэхүү нугалсан хэлбэр нь тэдний лигандтай харьцахаас сэргийлдэг гэж үздэг боловч нугаларсан хэлбэрүүд нь ЭГМ лиганд холбогдсон интегриний өндөр нарийвчлалтай ЭМ бүтцэд давамгайлж болно. Тиймээс ядаж биохимийн туршилтаар интегрин хэмжигч нь тэдгээрийг өдөөх, ЭГМ-тэй холбох боломжийг олгохын тулд "тэсвэртэй" биш байх ёстой. Эсэнд анхдагч уургийн талин-ийн тусламжтайгаар интегрин димерийн β сүүлтэй холбогддог ба түүний бүтцийг өөрчилдөг. Α ба β интегрин гинж нь I ангиллын трансмембран уураг юм: тэд плазмын мембраныг дан трансмембран альфа-хеликс хэлбэрээр дамжуулдаг. Харамсалтай нь, мушгиа нь хэтэрхий урт бөгөөд сүүлийн үеийн судалгаагаар gpIIbIIIa-ийг нэгтгэхийн тулд тэдгээрийг бие биендээ болон мембраны хавтгайд хүндэтгэдэг. Талиныг байлгах загвар систем дэх β3 гинжин трансмембраны спираль налуугийн өнцгийг өөрчилдөг бөгөөд энэ нь гаднах дохиоллын процессын үе шатыг тусгаж болно. Түүгээр ч барахгүй уургийн уургууд бүдгэрч чаддаг тул интегрин бүдүүн хэсгүүдийг бөөгнөрүүлэхэд нөлөөлдөг нь фокусын наалдац үүсэхэд хүргэдэг. Саяхан Киндлин-1 ба Киндлин-2 уургууд нь интегринтэй харилцан үйлчлэлцэж, түүнийг идэвхжүүлдэг болохыг тогтоожээ.

Функц

Интегрин нь үндсэн хоёр үүрэгтэй, эсийг ЭГМ-д бэхлэх ба ЭГМ ээс эсүүдэд дохио дамжуулдаг. Эдгээр нь экстраваци, эсийн эсийн наалдац, эсийн шилжилт зэрэг аденовирус, echovirus, hantavirus, шүлхий өвчний вирус зэрэг зарим вирусын хүлээн авагч зэрэг бусад биологийн олон янзын ажилд оролцдог.

Интегриний чухал үүрэг нь хөгжиж буй цусны өтгөрөгч дотор фибрин хавсаргах үүрэгтэй цусны ялтас (тромбоцит) гадаргуу дээр интегрин болох GpIIb / IIIa молекул дээр харагдаж байна. Энэ молекул нь шархны талбайн ил задгай коллаген бүхий тромбоцитууд хоорондоо нэгдэх замаар фибрин / фибриногенийн хоорондох холболтыг эрс нэмэгдүүлдэг. Тромбоцитуудыг коллагентай холбосноор GPIIb / IIIa хэлбэр өөрчлөгдөж фибрин болон бусад цусны бүрэлдэхүүн хэсгүүдэд даавууны матриц үүсэх, цус алдалтыг зогсоох боломжийг олгодог.

ЭГМ-д эсийн

Интегрин нь эсийн гаднах ЭГМ-ийг эсийн доторх цитоскелет (ялангуяа микрофиламент) -тай холбодог. Интегрины аль лиганд холбож болохыг интегрины аль α ба β дэд хэсгүүдээс тодорхойлдог. Интегриний лигандуудын дунд фибронектин, vitronectin, коллаген, ламинин байдаг. Эс ба ЭГМ-ийн хоорондох холболт нь эсийг татах хүчийг ЭГМ-ээс салгахгүйгээр тэсвэрлэхэд тусалдаг. Эсийн ийм төрлийн холболтыг бий болгох чадвар нь ontogeny-д чухал ач холбогдолтой юм.

ЭГМ-д эсийн хавсралт нь олон эсийн организмыг бий болгох үндсэн шаардлага юм. Интегрин нь зүгээр л дэгээ биш, эсийн эргэн тойрон дахь мөн чанарын талаархи чухал дохиог өгдөг. VEGF, EGF болон бусад олон төрлийн уусдаг өсөлтийн хүчин зүйлсийн хүлээн авагчдаас үүсэх дохиололуудтай хамт тэд биологийн ямар арга хэмжээ авах, хавсаргах, хөдөлгөөн хийх, үхэх эсвэл ялгах гэх мэт эсийн шийдвэрийг гаргадаг. Ийнхүү интеграци нь олон эсийн биологийн процессын цөмд оршдог. Эсийн хавсралт нь интегрин болон цитоплазмын уураг болох talin, vinculin, paxillin, alfa-actinin-ээс бүрддэг эсийн наалдацын цогцолбор үүсэх замаар явагддаг. Эдгээр нь F1 (фокусын наалдац киназ) ба Src киназын гэр бүлийн гишүүд p130CAS зэрэг фосфоратын субстратуудад зохицуулж улмаар CRK гэх мэт дохио хувиргагчдыг ажиллуулдаг. Эдгээр наалдацын цогцолборууд нь актин цитосклеронтой холбогддог. Интеграцууд нь сийвэнгийн мембраны хоёр сүлжээг холбодог: ЭГМ ба эсийн доторхи актин судалтай систем. Интегрин α6β4 нь үл хамаарах зүйл юм: энэ нь эпителийн эсүүд дэх кератины завсрын судалтай системд холбогддог.

Фокусын наалдац нь том молекулын цогцолбор бөгөөд эдгээр нь интеграцын харилцан үйлчлэлийн дараа ЭГМ, дараа нь тэдгээрийн бөөгнөрөл үүсдэг. Кластерууд нь эсийн мембраны цитоплазмын хажуу талд тогтвортой дохионы цогцолбор үүсэхийг зөвшөөрдөг эсийн дотор эсийн хангалттай бэхэлгээний газрыг өгдөг. Тиймээс фокусын наалдац нь интегрин лиганд, интегрин молекул, холбогч товрууны уураг агуулдаг. Чөлөөт энерги өөрчлөгдсөнөөр хүлээсийг өдөөдөг. Өмнө дурьдсанчлан эдгээр цогцолборууд нь эсийн гаднах матрицыг актин боодолтой холбодог. Крио-электрон томографи нь наалдац нь эсийн мембран дээр 25 +/- 5 нм диаметртэй, ойролцоогоор 45 нм зайтай хэсгүүдийг агуулдаг болохыг харуулж байна. Ро-киназын дарангуйлагч Y-27632-тай эмчилгээ нь бөөмийн хэмжээг багасгадаг тул маш механик мэдрэмжтэй байдаг.

Эд эсийн өсгөвөр дэх эсэд интеграцчлах нэг чухал үүрэг бол эсийн шилжилт дэхь үүрэг юм. Эсүүд нь нэгтгэн дамжин субстратад наалддаг. Хөдөлгөөний үед эс нь урд хэсэгтээ субстратад шинэ хавсралт хийж, арын хэсэгт нь нэгэн зэрэг суллана. Субстратаас гарах үед интегрин молекулыг эндоцитозоор буцааж эсэд аваачдаг; тэдгээрийг эндоцит мөчлөгөөр эсийн урд хэсэгт аваачиж буцаагаад газрын гадаргуу дээр нэмдэг. Ингэснээр тэдгээрийг дахин ашиглах зориулалттай циклийг хийж, эсийн урд хэсэгт шинэ хавсралт хийх боломжтой болно. Эд эсийн өсгөвөр дэх эсийн нүүдэл нь интегрин боловсруулах хийц юм уу, эсвэл интегра-хамааралтай эсийн нүүдэл амьд организмд мөн тохиолддог эсэх нь хараахан тодорхой болоогүй байна.

Дохио дамжуулалт

Интегрин нь рецептор тирозин киназ (РTK) зэрэг трансмембран уургийн киназуудын эсийн дохионы замыг өөрчлөх замаар эсийн дохиололд чухал үүрэг гүйцэтгэдэг. Интегрин ба рецептор тирозин киназуудын хоорондын харилцан үйлчлэлийг анхнаасаа нэг чиглэлтэй, дэмжих гэж үздэг байсан бол сүүлийн үеийн судалгаагаар интегрин нь эсийн дохиололд нэмэлт, олон талт үүрэг гүйцэтгэдэг болохыг харуулж байна. Интегрин нь плазмын мембран дээр тусгай адаптеруудыг цуглуулах замаар рецептор тирозин киназын дохиог зохицуулж чаддаг. Жишээлбэл, β1c интегрин нь Gab1 / Shp2-ийг элсүүлж, Shp2-ийг IGF1R-д өгч рецепторыг усгүйжүүлдэг. Урвуу чиглэлд рецептор тирозин киназ идэвхжсэн үед интегринүүд фокусын наалдацыг рецептор тирозин киназууд болон тэдгээрийн холбогдох дохионы молекулуудтай нэгтгэдэг.

Тодорхой нэг эс дээр илэрхийлсэн интегринүүдийн репертуар нь интегринүүдийн ЭГМ лигандуудын дифференциал холболттой холбоотойгоор дохионы замыг зааж өгч болно. Эд эсийн хөшүүн байдал ба матрицын найрлага нь эсийн үйл ажиллагааг зохицуулах тодорхой дохионы замыг эхлүүлж чаддаг. Интегрин / актиний цогцолборыг бөөгнөрүүлэх, идэвхжүүлэх нь фокусын наалдацын харилцан үйлчлэлийг бэхжүүлж, наалдацыг угсрах замаар эсийн дохионы хүрээг эхлүүлдэг.

Интегрин ба рецептор тирозин киназын хоорондын хамаарлын талаархи мэдлэг нь хорт хавдрын эмчилгээнд шинэ хандлагыг бий болгосон. Тодруулбал, РTK-тай холбоотой интеграцийг чиглүүлэх нь ангиогенезийг дарангуйлах шинэ хандлага юм.

Интегрин ба мэдрэлийн засвар

Интегрин нь захын мэдрэлийн систем (PNS) гэмтсэний дараа мэдрэлийн эсийн нөхөн сэргээх ажилд чухал үүрэг гүйцэтгэдэг. Интегрин нь гэмтсэн ПНС мэдрэлийн эсийн өсөлтийн конус дээр байдаг ба аксоны нөхөн төлжилтийг дэмжих зорилгоор ЭГМ-д байрлах лигандуудад наалддаг. Интегрин нь насанд хүрэгчдийн төв мэдрэлийн тогтолцоонд (ЦНС) аксон нөхөн төлжилтийг өдөөж чадах эсэх нь тодорхойгүй байна. ЦНС доторх интеграцийн зуучлалаар нөхөн сэргээхэд саад болох хоёр бэрхшээл байдаг: 1) интегрин нь ихэнх насанд хүрэгчдийн ЦНС нейронуудын axon-д нутагшдаггүй ба 2) интеграцууд гэмтлийн дараа сорви эдийн эдэд молекулаар идэвхждэг.