Тамоксифен
Системийн тамоксифен нь 40 гаруй жилийн турш эстрогений рецептор (ER)-эерэг эхэн үеийн хөхний хорт хавдартай эмэгтэйчүүдэд дахилт үүсэх эрсдлийг бууруулах стандарт арга юм. Удаан хугацааны мэдээллээс харахад тамоксифенийг хэрэглэх нь системийн хими эмчилгээнээс үл хамааран цэвэршилтийн өмнөх болон цэвэршилтийн дараах үеийн эмэгтэйчүүдийн дахилт, нас баралтыг 30% -иар бууруулдаг. Анастрозол (Аримидекс) болон экземестан (Аромасин) зэрэг ароматаза дарангуйлагчид (AIs) нь тамоксифентэй адил эсвэл түүнээс илүү үр дүнтэй болох нь батлагдсан. AI-ийг анхны туслах эмчилгээ болгон, дараалсан эмчилгээ, дараа нь 2-3 жил тамоксифен, эсвэл 4.5-6 жилийн тамоксифенийг сунгасан эмчилгээ болгон ашигладаг.
Тамоксифен нь CYP2D6 дарангуйлагч мөн үү? Эстрогений антагонист Тамоксифен нь хөхний хорт хавдрын стандарт дааврын эмчилгээ юм. Энэ нь цитохромын P450 ферментийн системээр идэвхтэй метаболит болж, ялангуяа CYP 2D6 изоэнзимээр эндоксифен болж хувирдаг.
Тамоксифенийн үндсэн метаболит болох эндоксифен нь serum-(ийлдэс) дэх концентраци нь хувь хүн хоорондын өндөр хэлбэлзэлтэй байдаг. Braal нар хийсэн судалгаагаар эндоксифений концентрацийг урьдчилан таамаглах гол хүчин зүйлүүд нь CYP2D6 генотип, нас, жин юм. CYP2D6 генотип нь хувьсах байдлын 54%-ийг тайлбарлаж, 3%-ийг нас, жингээр тайлбарлаж болно. Тамоксифен нь CYP2D6-ээр дамжин түүний үндсэн идэвхтэй метаболит болох эндоксифен (4-OH-N-десметил-тамоксифен) болж хувирдаг. Олон тооны судалгаанууд нь CYP2D6-ийн генийн хувилбаруудыг илрүүлсэн бөгөөд энэ нь түүний үйл ажиллагаанд нөлөөлж, улмаар тамоксифений бодисын солилцоонд нөлөөлдөг. CYP2D6-ийн тамоксифенийг метаболизмд оруулах чадвар нь хөхний хорт хавдартай өвчтөнүүдэд серотониныг нөхөн сэргээх дарангуйлагч (SSRIs) дарангуйлагчдыг халуун анивчдаг эм ууж байсан судалгаанд үндэслэн тухайн хүний байдаг генийн өвөрмөц хувилбартай холбоотой гэж үзсэн байдаг.
Тодруулбал, SSRI нь CYP2D6-г дарангуйлдаг тул судалгаанд хамрагдсан өвчтөнүүдэд эндоксифенийн концентраци мэдэгдэхүйц буурсан байна. Цаашдын шинжилгээгээр CYP2D6-ийн генетикийн хувилбарын үндсэн дээр 3 өөр бүлгийн өвчтөнүүдийг тодорхойлсон: 2 зэрлэг төрлийн (wt) эсвэл хэвийн, аллельтай өвчтөнүүд; 1 жингүй аллельтай хүмүүс; мөн 2 жингүй аллельтай хүмүүс. Тун-генийн шууд нөлөөгөөр 2 жингийн бус аллельтай өвчтөнүүдэд эндоксифенийн концентраци 1 бус аллельтай хүмүүстэй харьцуулахад бага байсан ба 2 жингийн аллельтай өвчтөнүүдэд эндоксифенийн түвшин хангалтгүй байсан тамоксифений муу метаболизмынхтой ижил байв. SSRI авах. Хяналтын судалгаагаар *4 хувилбар (1846G>A) нь тамоксифений бодисын солилцоо муутай холбоотой хамгийн түгээмэл аллель болохыг тогтоожээ.
Полиморфизм нь 100 гаруй мэдэгдэж байгаа аллельтай бөгөөд генотипийн нэгдэл дээр үндэслэн тэдгээрийг 4 фенотип болгон ангилдаг:
Хэт хурдан метаболизм (UM) Өргөн хүрээтэй (хэвийн) метаболизм (EM) Завсрын метаболизаторууд (IM) Бодисын солилцоо муутай (PM) Эндоксифен үүсэх хүчин чадал багатай тамоксифений метаболизмын фенотип (IM, PM) буурсаныг урьдчилан таамаглах нь хөхний хорт хавдрын эмчилгээний тунг нэмэгдүүлэх эсвэл тамоксифенийг хиймэл хиймэл оюун ухаанаар солих зэрэг эмчилгээний хувийн шийдвэр гаргахад чухал ач холбогдолтой юм. CYP2D6 генотипийн иж бүрэн самбар нь метастазгүй ER-эерэг хөхний хорт хавдартай өвчтөнүүдэд эмчилгээний шийдвэр гаргахад тустай байж болох бөгөөд CYP2D6 муу эсвэл дунд зэргийн метаболизмтэй өвчтөнүүдэд стандарт тамоксифен эмчилгээний өөр хувилбаруудыг авч үзэж болно.